دوره 23، شماره 2 - ( خرداد و تیر 1398 )                   جلد 23 شماره 2 صفحات 164-181 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Soltanian S. The Effect of Plant-Derived Compounds in Targeting Cancer Stem Cells. J Qazvin Univ Med Sci. 2019; 23 (2) :164-181
URL: http://journal.qums.ac.ir/article-1-2831-fa.html
سلطانیان سارا. نقش ترکیبات شیمیایی مشتق‌شده از گیاهان در هدف قراردادن سلول‌های بنیادی سرطانی. مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی قزوین. 1398; 23 (2) :164-181

URL: http://journal.qums.ac.ir/article-1-2831-fa.html


گروه زیست‌شناسی دانشکده علوم دانشگاه شهید باهنر کرمان، کرمان، ایران. ، sarasoltanian@gmail.com
متن کامل [PDF 8228 kb]   (428 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (1389 مشاهده)
متن کامل:   (1046 مشاهده)
مقدمه
سرطان شامل رشد غیرعادی سلول‌ها به همراه تهاجم و گسترش به سایر مناطق بدن است. در سلول‌های سرطانی، فعالیت یا افزایش بیان انکوژن‌ها و خاموشی ژن‌های مهارکننده تومور به رشد غیرقابل کنترل سلول‌ها و مهار مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول در آن‌ها منجر می‌شود و درنهایت این سلول‌های سرطانی قابلیت تهاجم یا گسترش به سایر قسمت‌های بدن را پیدا می‌کنند [1، 2]. سلول‌های سرطانی از نظر توانایی تومورزایی هتروژن هستند و تنها یک زیرمجموعه کوچک از سلول‌های سرطانی به نام سلول‌های بنیادی سرطانی توانایی زیادی در شروع تومورزایی دارند. درحقیقت سلول‌های بنیادی سرطانی به دلیل توانایی خودتجدیدی و قابلیت تبدیل به انواع رده‌های سلول‌های سرطانی قادر به ایجاد تومور جدید هستند [3]. 
علاوه بر این سلول‌های بنیادی سرطانی به دلیل داشتن یک سری از ویژگی‌ها نسبت به بقیه سلول‌های سرطانی مقاومت بیشتری به درمان دارند. بنابراین اگرچه درمان‌های رایج سرطان از جمله شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، بیشتر سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند و باعث کوچکی تومور می‌شوند، اما مقاومت سلول‌های بنیادی سرطانی به درمان و بقای آن‌ها درنهایت باعث بازگشت و تهاجم تومور می‌شود [4]. 
درنتیجه با توجه به پتانسیل سلول‌های بنیادی سرطانی در ایجاد تومور و مقاومت به درمان، امروزه توسعه روش‌های درمانی جدید که بتواند سلول‌های بنیادی سرطانی را هدف قرار دهد مورد توجه قرار گرفته است. تاکنون مطالعات زیادی ویژگی آنتی‌اکسیدانی و ضدسرطانی انواع ترکیبات فیتوشیمیایی را ثابت کرده است [5، 6]. علاوه بر این در تحقیقات زیادی ثابت شده است که بسیاری از ترکیبات فیتوشیمیایی قادر به هدف قرار دادن سلول‌های بنیادی سرطانی هستند [7، 8]. در این مقاله مروری، ابتدا ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی و مکانیسم مقاومت آن‌ها به درمان بررسی می‌شود و سپس درباره مهم‌ترین ترکیبات فیتوشیمیایی که می‌توانند سلول‌های بنیادی سرطانی را هدف قرار دهند و همچنین درباره مکانیسم عملکرد آن‌ها بحث شده است. 
مواد و روش‌ها
این مطالعه از نوع مروری ساده است. مطالب از 100 مقاله که درباره ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی و اثرات ترکیبات طبیعی مشتق گیاهی در مهار سلول‌های بنیادی سرطانی چاپ شده با جست‌وجو در پایگاه‌های اطلاعاتی گوگل اسکالر، ساینس دایرکت، اسکوپوس و پابمد با کلید‌واژه‌های مرتبط شامل سلول‌های بنیادی سرطانی، ترکیبات فیتوشیمیایی درمان سرطان، مقاومت به شیمی‌درمانی و رادیوتراپی جمع‌آوری شد.
یافته‌ها
سلول‌های بنیادی سرطانی

توانایی سلول‌های بنیادی سرطانی به خودتجدیدی و قابلیت تمایز ازجمله ویژگی‌های مشترک آن‌ها با سلول‌های بنیادی طبیعی است و به دلیل این توانایی‌ها، منبع ایجاد سلول‌های بنیادی سرطانی جدید و سلول‌های سرطانی تمایزیافته هستند [3]. نظریات مختلفی درباره منشأ سلول‌های بنیادی سرطانی وجود دارد، اما بیشترین احتمال این است که این سلول ها ممکن است بر اثر جهش‌هایی در سلول‌های بنیادی بالغ موجود در بافت‌ها ایجاد شوند. همچنین این احتمال وجود دارد که چندین جهش در سلول‌های تمایزیافته آن‌ها را به سلول‌های بنیادی سرطانی تبدیل کند [9]. 
سلول‌های بنیادی سرطانی به دلیل بیان یک‌سری نشانگرها و کسب یک‌سری از ویژگی‌ها مقاومت بالایی در برابر داروهای رایج شیمی‌درمانی و پرتودرمانی دارند. در ادامه مهم‌ترین ویژگی‌ها و نشانگرهای سلول‌های بنیادی سرطانی توضیح داده می‌شود.
نشانگرهای سطحی سلول‌های بنیادی سرطانی
رایج‌ترین روش برای شناسایی و جداسازی سلول‌های بنیادی سرطانی از بقیه سلول‌های سرطانی و سلول‌های بنیادی طبیعی بر اساس نشانگرهای اختصاصی سطحی در این سلول‌هاست. این نشانگرها در انواع سرطان‌های مختلف شناسایی شده‌اند (جدول شماره 1). سلول‌های بنیادی سرطانی ابتدا در بدخیمی‌های خونی در سال 1944 مشاهده شدند. در این تحقیق یک زیرمجموعه‌ از سلول‌ها در لوسمی میلوژنوس حاد شناسایی شدند که قادر به خودتجدیدی و تمایز و بنابراین شروع‌کننده تومور بودند. این زیرمجموعه از سلول‌ها بر اساس نشانگرهای سطحی جزء دسته CD34+/CD38- هستند [10]. در تعدادی از مطالعات دیگر سلول‌های بنیادی سرطانی شروع‌کننده تومور، در تومورهای جامد ازجمله سینه، تخمدان، مغز، ملانوما، میلوما، پانکراس، کولون، ریه، کبد و سرطان سر و گردن نیز پیدا شدند [11-14]. 
 

از جمله نشانگرهای مرسوم سلول‌های بنیادی سرطانی در این دسته از تومورهای جامد، CD133 و CD44 است. CD133 یک گلیکوپروتئین در سطح سلول است که به عنوان نشانگر سلول‌های بنیادی بافت مغز، ریه، پانکراس، کبد، پروستات، معده، کولون و سرطان سر و گردن شناخته شده است. زیرمجموعه سلول‌های CD133+ در تومورهای مختلف در مقایسه با سلول‌های CD133- ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی را دارند. این سلول‌ها همچنین مقاومت بیشتری به داروهای شیمی‌درمانی دارند [14]. 
یک نشانگر سطحی مهم دیگری که در سلول‌های بنیادی سرطانی چندین نوع از سرطان‌ها مشاهده شده است یک گلیکوپروتئین گذرکننده از غشا به نام CD44 است که به عنوان یک مولکول اتصالی و یک گیرنده غشایی در حرکت سلولی و متاستاز نقش دارد و به عنوان یک نشانگر سلول‌های بنیادی سرطانی در بافت سرطان سینه، پانکراس، معده، تخمدان، کولون و سر و گردن شناخته شده است [15]. 
بر این اساس یکی از روش‌هایی که برای جداسازی و شناسایی سلول‌های بنیادی سرطانی استفاده می‌شود، استفاده از روش FACS و ‌MACS‌ است که با استفاده از آنتی‌بادی‌های نشانگرهای سطحی می‌توان جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی را شناسایی و جداسازی کرد. اگرچه پیشرفت‌های زیادی در فهم نشانگرهای سلول‌های بنیادی سرطانی ایجاد شده است، اما هنوز استفاده از این نشانگرها برای تشخیص جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی روش دقیقی نیست، زیرا تمام سلول‌های بنیادی سرطانی این نشانگرها را بیان نمی‌کنند و همچنین بیان برخی از این نشانگرها در سلول‌هایی غیر از سلول‌های بنیادی سرطانی نیز مشاهده شده است [16].

ناقل‌های ABC‌
ناقل‌های ABC گروهی از ناقل‌های غشای سلول هستند که انواع ترکیبات مختلف مانند داروهای سمی و رنگ‌ها را می‌توانند با مصرف انرژی از سلول خارج کنند [28]. سلول‌های بنیادی طبیعی و سلول‌های بنیادی سرطانی سطح بالایی از ناقل‌های ABC را بیان می‌کنند که این پدیده به کاهش غلظت داخل سلولی دارو و درنتیجه مقاومت سلول‌های بنیادی سرطانی به داروهای شیمی‌درمانی رایج منجر می‌شود [28]. از جمله ناقل‌های ABC که به مقاومت دارویی کمک می‌کنند P-glycoprotein (MDR1/ABCB1)، ‌BCRP/ ABCG2 وMRP1/ABCC1 هستند. در سرطان‌ها بیان بالای این ناقل‌ها در سلول‌های بنیادی سرطانی به مقاومت آن‌ها به داروهای شیمی‌درمانی منجر می‌شود [29].
 در روش‌های آزمایشگاهی، جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی با خروج رنگ‌های فلوئورسنتی مانند هوخست 33342‌ و رودامین 123‌ با دستگاه FACS و تحلیل فلوسایتومتری از بقیه سلول‌ها متمایز می‌شوند و به سلول‌هایی که اجازه ورود به این رنگ‌ها را نمی‌دهند، سلول‌های SP‌ گفته می‌شود. بررسی‌ها نشان داده است جمعیت سلول‌های SP ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطانی را دارند [28]. 
آنزیم آلدهید دهیدروژناز 
نشانگر عملکردی دیگر در سلول‌های بنیادی سرطانی، فعالیت بالای آنزیم آلدهید دهیدروژناز است. آنزیم آلدهید دهیدروژناز یک آنزیم سم‌زداست که مسئول اکسیداسیون آلدهید با منشأ داخل و خارج سلولی است. ALDH1A1 یک عضو از خانواده آنزیم آلدهید دهیدروژناز است که با اکسیداسیون آلدهید و تبدیل آن به کربوکسیلیک اسید باعث ایجاد مقاومت به مواد شیمی‌درمانی خاصی (مخصوصاً داروهایی با قابلیت تولید حد واسط‌های سمی آلدهید) می‌شود [30].
عوامل الکیله‌کننده، دسته‌ای از ترکیبات هستند که با اضافه‌کردن گروه آلکیل می‌توانند به DNA آسیب وارد کنند و بنابراین درنهایت به توقف چرخه سلول یا مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول منجر می‌شوند. از جمله عوامل آلکیله‌کننده آسیب‌دهنده DNA که در شیمی‌درمانی استفاده می‌شوند چرخه فسفامید، ملفالان، ایفوسفامید، کارموستین و تموزولامید هستند. مطالعات نشان داد سلول‌های بنیادی سرطانی با توانایی سم‌زدایی این ترکیبات با آنزیم آلدهید دهیدروژناز و افزایش ترمیم DNA به این داروها مقاوم هستند [31]. فعالیت آنزیم آلدهید دهیدروژناز به عنوان یک نشانگر سلول‌های بنیادی سرطانی در انواع تومورهای جامد مانند ریه، پانکراس، پروستات و کبد نیز شناخته شده است [30]. مطالعه تومورهای کولون در بیمارانی که با چرخه فسفامید درمان شده‌اند نشان داده است در سلول‌های توموری که بعد شیمی‌درمانی باقی مانده‌اند، سطح بالایی از بیان آنزیم آلدهید دهیدروژناز دیده می‌شود. این امر نشان می‌دهد در مقایسه با سلول‌های ALDH-،، سلول‌های ALDH+ مقاومت بیشتری به چندین داروی شیمی‌درمانی دارند [32]. 
افزایش توانایی ترمیم DNA 
داروهای شیمی‌درمانی مانند داروهای دسته پلاتینیوم شامل کاربوپلاتین، سیس پلاتین و اکسالی پلاتین باعث القای آسیب به DNA می‌شوند. سلول‌های بنیادی بالغ و سلول‌های اجدادی توان تکثیری بالایی دارند و اغلب فاقد توانایی ترمیمDNA هستند و به دلیل تکثیر سریع اغلب در فاز S قرار دارند که مرحله حساسی برای آسیب DNA است [33]. 
بنابراین پس از اینکه این سلول‌ها در معرض داروهای شیمی‌درمانی قرار گرفتند، به دلیل ناتوانای در ترمیم آسیب‌ها، نقاط کنترل چرخه سلول فعال و مسیر مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول فعال می‌شود. در نقطه مقابل سلول‌های بنیادی سرطانی طول دوره زندگی طولانی دارند و بیشتر اوقات در فاز G0 قرار دارند و همچنین توانایی بالایی در ترمیم DNA دارند و بنابراین در مقابل مواد شیمی‌درمانی از جمله دسته پلاتینیوم مقاوم هستند [34]. در گلیوبلاستوما، مقاومت سلول‌های بنیادی سرطانی (CD133+) به داروهای شیمی‌درمانی به علت توانایی بالای ترمیم DNA است. بنابراین بیمارانی که بعد دوره شیمی‌درمانی، برگشت تومور در آن‌ها دیده شده است، بیان بالاتری از CD133 دارند [35]. 
پروتئین‌های ضد‌مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول 
مکانیسم دیگر مقاومت سلول‌های بنیادی سرطانی به درمان به دلیل بیان بالای پروتئین‌های خانواده BCL2 است که نقش مهمی را در حفظ تعادل بین بقا و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول سلول دارند. در این میان BCL2 با مهار عملکرد BAX و BAK مانع مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول و باعث حفظ بقای سلول می‌شود و به عنوان یک انکوژن در انواعی از سلول‌های نئوپلاستیک بیان می‌شود. علاوه بر این نقش اعضای خانواده BCL2 در سلول‌های بنیادی سرطانی در مطالعات مختلفی به اثبات رسیده است. برای مثال در یک تحقیق ثابت شد سلول‌های بنیادی سرطانی لوسمی (CD34+) بیان بالایی از BCL-2 را دارند [36]. 
در مطالعات دیگر مشاهده شد BCL-2 در سلول‌های -CD44+/CD24‌ که به عنوان سلول‌های بنیادی سرطانی سرطان سینه شناخته شده‌اند به میزان بالایی بیان می‌شود و همچنین در رده سلولی سرطان کبد، سلول‌های بنیادی سرطانی بیان‌کننده CD133، سطح بالاتری از BCL2 را در مقایسه با -CD133 بیان می‌کنند و تیمار سلول‌ها با دوکسوروبیسین و 5-FU‌‌ به بقای سلول‌های CD133 منجر می‌شود و در نقطه مقابل، کاهش بیان این پروتئین باعث حساسیت بیشتر سلول‌ها به داروها می‌شود [37]. علاوه بر نشانگرهای ذکرشده با گذشت زمان نشانگرهای بیشتری برای این دسته از سلول‌ها شناسایی می‌شود؛ برای عنوان مثال اخیراً سلطانیان و همکاران BORIS را به عنوان نشانگر جدیدی در سلول‌های بنیادی سرطانی معرفی کرده‌اند [38]. 
فعالیت مسیرهای سیگنالی مرتبط با سلول‌های بنیادی سرطانی 
سلول‌های بنیادی سرطانی به منظور حفظ توانایی خودتجدیدی و قابلیت تمایز به برخی از مسیرهای سیگنالی وابسته هستند. از میان این مسیرها Wnt, Notch و Hedgehog نقش مهمی را در حفظ جمعیت سلول‌های بنیادی سرطانی و همچنین مقاومت آن‌ها به شیمی‌درمانی بازی می‌کنند [39]. 
مسیر سیگنالی Notch
مسیر Notch یک مسیر سیگنالی حفاظت‌شده است که نقش مهمی در حفظ تعادل بین تکثیر، بقا، مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول و تمایز سلولی بازی می‌کند و بنابراین بر تکامل و عملکرد بسیاری از اندام‌ها مؤثر است. چهار نوع گیرنده Notch وجود دارد که حاوی یک بخش خارج سلولی و یک بخش داخل غشایی هستند و اتصال دو لیگاند به نام‌های Jagged و Delta-like به شکاف گیرنده Notch با متالوپروتئاز و پروتئازهایی مانند A Disintegrin و γ-secretase منجر می‌شود. بررسی‌ها نشان می‌دهد تغییر در مسیر سیگنالی Notch از تمایز جلوگیری می‌کند و سلول‌های تمایزنیافته را به سوی بدخیمی و سرطانی‌شدن پیش می‌برد [40، 41].
مسیر Notch نقش مهمی در حفظ سلول‌های بنیادی سرطانی در گلیوما و سرطان سینه و سایر سلول‌های بنیادی سرطانی دارد [42]. همچنین این مسیر سیگنالی در تبدیل اپیتلیال به مزانشیم، پیشرفت و متاستاز تومور و همچنین رگ‌زایی و خودتجدیدی سلول‌های بنیادی سرطانی نقش مهمی را بازی می‌کند [43]. تبدیل اپیتلیال به مزانشیم فرایندی است که به وسیله آن سلول‌های اپیتلیال قطبیت خود و اتصالات سلول سلول را از دست داده و ویژگی‌های تهاجم و مهاجرت را به دست می‌آورند تا تبدیل به سلول‌های بنیادی مزانشیمی شوند. تبدیل اپیتلیال به مزانشیم برای فرایندهای تکاملی زیادی ازجمله تشکیل مزودرم و تشکیل لوله عصبی ضروری است. علاوه بر این تبدیل اپیتلیال به مزانشیم در فرایند ترمیم زخم و شروع متاستاز سلول‌های سرطانی نیز اتفاق می‌افتد [44].
 مطالعات نشان داده است شرایط فیزیولوژیکی مانند آسیب بافتی یا تومورزایی می‌تواند با القای تبدیل اپیتلیال به مزانشیم به ایجاد فنوتیپ CSC در سلول‌ها منجر شود و بنابراین یک ارتباطی بین تبدیل اپیتلیال به مزانشیم، سلول‌های بنیادی سرطانی و مقاومت دارویی وجود دارد و سلول‌های سرطانی متاستاتیک که در معرض تبدیل اپیتلیال به مزانشیم قرار می‌گیرند، فنوتیپ سلول‌های بنیادی سرطانی را کسب می‌کنند؛ برای مثال در تومورهای پانکراس، سلول‌های شبه‌مزانشیمی CD133+ که مارکر CSC را بیان می‌کنند در ناحیه تهاجمی و متاستازی تومور دیده می‌شوند [